很快，国际形势发生变化：1941年6月，德国军队进攻苏联；12月8日，日本海空军突击美国太平洋海军基地珍珠港，将之前保持中立的美国拉进战争，太平洋战争爆发——日本由此开始了它的总体战体制[1]；之前孤军奋战四年抗击日军入侵的中国与之前还给日本提供石油和钢铁的美国以及在亚洲也拥有殖民地的英国分别正式对日德意宣战——世界反法西斯统一战线由此形成。现在，中国战场成为第二次世界大战的“中国战区”，蒋介石被推选为盟国中国战区（包括越南和泰国）最高统帅。1942年1月，中国在《二十六国反侵略共同宣言》（Declaration by the United Nations）中被列为四强之一。在这样的背景下，美国开始了对中国的大量援助，安排军事与外交人员参与中国抗战，将本来就在中国自愿参战的陈纳德（Claire L.Chennault）的飞虎队于1942年7月4日并入美国第十四航空队支援中国的空军。从1942年开始，美国加大了对中国的经费与物资援助，10月，美国和英国通知愿与中国达成新的平等协议，并废除旧约中的治外法权。1943年1月11日，中国与美国和英国分别签署了《中美平等新约》和《中英平等新约》。
太平洋战争初期，日军在月内就占领或控制了香港、马来西亚、菲律宾、新加坡和印度尼西亚，盟军不断溃败，但在中国境内的湖南第三次长沙战役中，日军在有30万人的中国军队包围下受到重创，薛岳将军将日军放入设置的口袋，然后对日军采取围歼，当日军撤退过江时，又遭到中国军队的有效打击，最终撤退到原驻防地，战役消灭了被官方认为有5.2万的日军，中国军队在同盟国中显示了自己的顽强意志与战斗力，这时，已经有美国记者说出这样的话：“中国第三度的长沙大捷，证明了一个原则，那就是中国军队的配备若能与日军相等，他们即可很轻易地击败日军。”现在，中国军队已经有了与同盟国的合作，并很快构成了同盟国派往缅甸作战的远征军中的重要部分。1942年初，美国也派出史迪威（Joseph Stilwill）作为中国战区统帅蒋介石的参谋长与美在华司令。中国10万人的远征军队第一次深入缅甸与日军作战失利，加上撤退过程中因道路艰难、饥饿与疾病导致的伤亡人数有61000人，但中国军队在仁安羌的大捷因拯救了英军和美国传教士与新闻记者而给人们留下深刻的印象。从缅甸退入印度的中国远征军之后接受美国军事教官的训练，直至1943年，队伍经过重整之后达到两个军。11月28日，中国驻印军在盟军空军的掩护下攻克于邦，之后的局面便是进攻缅北滇西，尽管在一年多的艰巨反攻中的中国军队蒙受了巨大牺牲，但是盟国援助中国的物资可以通过战役取得的中印公路源源不断输送到中国大后方，1945年初美国与中国重新夺回缅甸时，蒋介石认为这是史迪威的独特贡献，并将其命名为“史迪威公路”。在欧洲爆发战争之后的这时，是美国而不是苏联开始给予中国大量的资金（租借贷款援助总额超过15亿美金）和军事援助。
可以想象，由于“皖南事变”形成的国共两党的尖锐冲突，在敌后根据地的八路军面临的形势非常严峻。整个1942年，日军为了重创甚至消灭八路军，对八路军控制范围进行了大规模的扫荡与清剿，5月，日军进攻并合围太行山八路军总部和中共北方局，副总参谋长左权在突围中殉职。在日军数次大规模扫荡的艰难时期，八路军只能通过游击战去躲避日军不断发起的强大攻击与寻找可能的战机和栖身之地。这样的局面在1943年才有改变，那些被清剿的根据地逐渐获得恢复。在这年10月，国军与日军在湘西常德进行了会战。日军制定常德战役的目的是试图牵制甚至消灭有可能南调滇西和缅甸的中国军队；对于国民政府来说，常德的失守也会给重庆带来严重的危机。这场会战持续到12月底，直至1944年1月初，会战的结果是双方退回到战前的战略态势，日军伤亡40000多人，中国军伤亡50000多人。
1943年10月30日，被认为是在美国的竭力劝说下，中国代表傅秉常参与了与美、英、苏三国外长共同签署的《普遍安全宣言》（Declaration on General Security）,在这份“四国宣言”里，因强调四国“联合行动”问题而涉及到了建立一个具有普遍意义的国际组织。次月，中国与美国和英国三国元首在埃及开罗举行了一次高峰会议，该会议的中心议题是亚洲局势，正是这个会议，明确要求日本无条件投降，蒋介石尤其强调了中国将收回所有的失地。不过，蒋介石不愿意见到斯大林，在罗斯福（Franklin D.Roosevelt）和丘吉尔飞去德黑兰与斯大林的会议上，开罗会议上的不少军事决议被修改甚至否决。
中途岛海战之后，日本海军与空军的不振——太平洋上的制海权和中国大陆的制空权几乎丧失——导致散落在东南亚不同国度与地点的日军缺乏补给和断绝与外界联系。1944年1月，日本天皇批准了“一号作战计划”（代号“Ichigo”），日本试图通过打通“日本－朝鲜－华北－华中－华南－越南－泰国－新加坡”大陆交通线，替代海上运输线，并作为日军退出战争的后备交通，同时试图摧毁设立在湖南和江西的盟国空军基地。夏秋，国军失守长沙、衡阳。美国认为除了继续协助中国外，应该设法让中国政府与中共和解以便增加抗战能力。1943年初秋之时，蒋介石与史迪威将军就是否安排中共领导的第十八集团军与国民党的政府军共同对日作战而发生矛盾，蒋介石根本不相信中共，他认为史迪威对中共缺乏基本的认识，因而不同意解除对中共的军事封锁——他认为正在迅速发展中的中共迟早会与苏联合作推翻他的政权，他拒绝了史迪威担任国军与八路军共同对日作战的指挥官的建议。到了1944年，史迪威与蒋介石两人就不可回避政治问题的军事安排已经无法合作。日军进一步迫近重庆，战争使国民政府面临异常危机。这时，与蒋介石一直合作不顺利的史迪威干脆通过参谋长联席会议请求罗斯福要求蒋介石交出包括中共军队在内的中国军队的全部指挥权。蒋介石做出了他认为必要的声辩，并且最后仍然表达了希望罗斯福总统召回史迪威的强烈愿望，他拒绝与史合作[2]，其意志强烈的程度达到了他甚至可以不要美国援助而准备“恢复独立作战”。9月7日到达重庆的赫尔利（Patrick Hurley）是总统安排来看看蒋介石和史迪威之间究竟有什么矛盾与问题，他从大使高斯（Clarence Gauss）那里听到关于蒋介石的评价是有利于史迪威的，在高斯看来，蒋介石与国民党的许多将领一样，把中共看成主要的敌人，而对日军的战略却是防御性的。不过，在赫尔利的提醒——如果失去蒋介石就有可能失去中国——下，罗斯福同意了蒋介石的要求，这个结果导致愤怒的史迪威安排记者在《纽约时报》上发表文章，认为史的被解职“代表一个垂死的反民主的制度之政治胜利，这个制度更关心的是维持自己的政治地位而不是把日本人赶出中国”。1944年10月之后，魏德迈将军接替了史迪威，任驻华美军总司令兼国民政府军队的参谋长。但是，让蒋介石难堪的是，到了12月初，日军居然夺取了平汉、粤汉、湘桂铁路的控制，完成了“一号作战计划”的中国交通路段，控制了洛阳、长沙、桂林、郑州、许昌等数百个大小城市。在八个月内，日军居然控制了二十万平方公里的中国国土，炸毁了在桂林和柳州的三十六个盟军空军基地。在继桂林、柳州沦陷，贵州独山于12月2日也被日军攻塌之后，魏德迈（Albert C.Wedemeyer）将军甚至向国民政府提出将政府从重庆迁往昆明的建议。当天，蒋介石写下了这样的日记：“对贵州作战方略，如敌果继续深入，则放弃贵阳，以待各部队之集中再图反攻。对于整个全局，若至最后绝望之时，乃坚守重庆，决与此城共存亡。”但是无论如何，这样的局面让人们对国民党军队非常失望，大后方困于社会紊乱和经济衰败的民众日益失去对国民党的信任，民众没有摆脱战争的肆虐，同时每天又要遭遇通货膨胀、官场腐败、政府无能和缺乏效率的压迫，蒋介石在元旦时告诉全国“中国胜利在望”的声音并没有对民众产生持久的鼓舞。
战争时期，中国满目疮痍，问题不断，国民党缺乏足够的信心维系它的政权，以致通过更为严密和庞大的特务组织去警惕各种可能出现的问题，关押知识分子，查禁新闻报纸，而这样的方式不断激起让那些希望获得自由空间并充满理想主义的知识分子的愤怒，激化矛盾与冲突是不可避免的。那些情感真挚、为民族的命运深感不安的知识分子很自然地会用他的笔作为表达不满的工具，在中共的组织下，越来越多的学生与教师通过各种方式，与国民党独裁进行斗争。与之同时，中共开始将七年来发展壮大的八路军进行正规军的编制建设，在军事战略上从游击战开始向运动战转变，并争取与美军配合，向城市挺进。到了1944年底，八路军和新四军已经发展到78万人，根据地人口总数达9000万人。日军华北方面军有这样的文字：“在方面军占领的3个特别市、400个县当中，治安良好的除3个特别市以外，只有7个县（占总数1.4%）。有139个县（31.5%）差不多未部署兵力，不得不听任中共活动。还有相当于66.9%的295个县属于中间地区，行政力量大多不能充分贯彻，民心倾向共产党。”[3] 但是，直到1944年底，能够总结的是，正是因为国共两党的严重不和事实上的分裂，以致削弱了抗日的军事和社会力量，大大增加了日军在中国推进的速度。
1944年10月9日，中、美、英、苏同时公布《联合国组织草案》。1945年2月4日至11日，罗斯福、丘吉尔、斯大林在黑海沿岸的雅尔塔举会，研究如何争取苏联加入德国战败后对日本的最后打击，这样也许日战争会尽快结束，同时决定4月25日在旧金山召开会议，确立联合国宪章和成立事宜。4月5日，苏联照会日本，1941年两国签署的中立协定不再继续生效，这给予了没有得到美国支持的中共以巨大的鼓舞；5月1日，希特勒自杀，当德军于一周后宣布投降时，苏联的军队便开始从欧洲转向了亚洲；6月25日，中国代表顾维钧在有五十个国家参加的《联合国宪章》上签字[4]；7月6日，日本开始向苏联请求在日本与盟国之间进行调停，这意味着日本已经意识到未来的失败；7月26日，由杜鲁门（Harry Truman）、蒋介石和丘吉尔三人签署的《促令日本投降之波茨坦公告》（“波茨坦公告”）向日本发出，要求日本无条件投降；当日本首相铃木主持的最高战争指导会议决定拒绝投降后，8月6日，美国在日本广岛投下首枚原子弹；日本对投降的拒绝也导致8月8日苏联正式出兵东北；8月9日，美国在日本长崎扔下第二颗原子弹；8月10日，日本政府决定向盟国无条件投降；8月14日，中国代表王世杰与苏联代表莫洛托夫签署《中华民国—苏维埃友好同盟条约》；9月2日，日本与盟国在停靠于东京湾的密苏里号战舰上签署了投降书，中国为生存而战艰苦卓绝的抗日战争由此彻底结束。
历史统计：在全面抗战的8年期间，有150万日本军队被拖在亚洲战场，国军与日军仅10万人以上的大型会战就有22次，206名将军战死沙场。陆军伤亡321万，空军牺牲4,321人，海军全部牺牲。在抗战的头4个月里，黄埔军校2万5千名年青军官参战，战死超过万人。而平民的死亡则是2000万至3000万人。
注释：
[1] 日本历史学家信夫清三郎对彼时日本的军事战略有一个描述：
从1931年至1945年这十五年间的“十五年战争”，由“满洲事变”、“中国事变”和大东亚战争这三个阶段构成，侵略的对象从“满蒙”经“中国本部”并扩展到了东南亚。向“满蒙”的发展，乃是日俄战争以来的课题：向“中国本部”的发展，是辛亥革命以来的课题；向东南亚的发展，则是第一次世界大战以来的课题。日本陆军从第一次世界大战的教训中懂得了形成总体战体制的必要性，开始着手于形成总体战体制的构思。（信夫清三郎（日）：《日本政治史》第4卷上海译文出版社1988年版，第400页）
[2] 蒋介石有过同意史迪威的想法，更多地是出自政治上的考虑。1944年7月，徐永昌记录了蒋介石对这个问题的斟酌：“蒋先生主张完全接受，理由：（一）八路军既归其（史迪威——引者）指挥，当不能如前捣乱，否则其（中共——引者）种种恶行及虚伪宣传不辩可明；（二）将来我军进出山东三省时，必与苏军接触，有美人在中间，至少能得到公道。”（《徐永昌日记》，1944年7月23日，本书转引自邓野：《联合政府与一党训政》社会科学文献出版社2011年版，第26页）后因9月18日罗斯福强行要求蒋介石将军权交予史迪威，而同时中共通过提出联合政府的方式在政治上逼迫他交出政权，同意罗斯福的计划将很难抵挡中共对政权的要求，两个方向的压力导致蒋介石决绝放弃对罗斯福命令的执行。
[3] 李继锋：《从沉沦到荣光：抗日战争全记录1931-1945》远方出版社2008年版，第450页。
[4] 1946年1月10日，第一届联合国在伦敦举行，联合国正式成立，中国为安全理事会常任理事国。